The cadherins are a major class of

The cadherins are a major class of membrane proteins with prominent roles in cell adhesion, and the
regulation of tissue organisation and morphogenesis. The C. elegans genome encodes 13 cadherins, including
representatives of the major cadherin sub-types that are conserved between insects and vertebrates: the
so-called classic, Fat-like, Flamingo and calsyntenin classes. The function of most of these in C. elegans is still
unknown, or poorly understood, mainly because clear loss-of-function mutations have been isolated for only a
few. As is true for the cadherin families of other organisms, most is known about classic cadherin function. C.
elegans has a single classic cadherin gene, which encodes two isoforms: one predominantly expressed in the
nervous system, and the other more broadly expressed in all epithelial cells. The epithelial cadherin-catenin
complex appears to be functionally equivalent to that found in Drosophila and vertebrates, and is critically
required for embryonic morphogenesis. Mutant phenotypes have also been described for cdh-3 and fmi-1,
which encode a Fat-like cadherin, and the C. elegans Flamingo homologue, respectively. cdh-3 mutants
display incompletely penetrant defects in the morphogenesis of hyp10, the cell which forms the tip of the tail,
and the excretory duct cell; though the mechanistic role of CDH-3 in these processes is not known. FMI-1 is
required during neuronal development consistent with the known role of the Drosophila homologue in
controlling tissue polarity. Five of the cadherins have no obvious homologues beyond the nematodes, and thus
1
may be phyla-specific.1. The cadherin superfamily
Cadherins are a superfamily of transmembrane proteins grouped by the presence of one or more cadherin
repeats in their extracellular domains. Arrays of these approximately 110 residue domains form the intermolecular
surfaces responsible for the formation of cadherin-mediated cell-cell interactions. Structural information from the
analysis of several cadherin domains indicates that calcium ions bind at sites between adjacent cadherin repeats
(CRs), forming a rigid rod (Patel et al., 2003). However, understanding of the mechanism by which this adhesion
interface is formed comes primarily from studying the vertebrate classic cadherins. Given the structural diversity of
the superfamily, it is unclear whether our model of cadherin function can be applied to all cadherins, and it seems
likely that some members of the superfamily do not act as cell adhesion molecules.
C. elegans has 12 genes encoding 13 cadherins (Hill et al., 2001; Cox et al., 2004). Sequence similarity
searches show that the same 12 genes, and no others, are present in the close relatives C. briggsae and C. remanei.
Seven of these cadherins have homologues in non-nematode species and, with one exception (it lacks a member of
the RET family of tyrosine kinases), C. elegans has representatives of all the main cadherin families that are
conserved between Drosophila and vertebrates (Figure 1). Like Drosophila, it has no desmosomal cadherins
(Garrod et al., 2002) or protocadherins (Frank and Kemler, 2002), these being vertebrate and chordate innovations,
respectively.
1.1. Classic cadherins and the cadherin-catenin complex
The classic cadherins are by far the best understood in terms of both of mechanism and function within the
context of animal development. The defining feature of this family is the presence of a conserved intracellular
domain which mediates interactions with a set of cytoplasmic proteins termed catenins. On the basis of their
extracellular domain organisation, these can be grouped into three sub-types. The extracellular domains of type I and
II cadherins consist of five cadherin repeats (CRs); these two sub-types appear to be specific to the chordates. The
type III cadherins have variable numbers of CRs and also contain a region termed the primitive classical cadherin
domain (PCCD) which, together with variable numbers of EGF-like and laminin G repeats, lies between the CRs
and the transmembrane helix. The PCCD is proteolytically cleaved during the maturation of Drosophila E-cadherin
(Oda et al., 1999), and the conservation of this domain indicates that other type III classic cadherins may be
similarly processed. Type III classic cadherins are found in both vertebrates and invertebrates (Oda et al., 2002;
Tanabe et al., 2004), but are absent from mammals; they are the only classic cadherins found in the invertebrate
groups studied to date.
The classic cadherin intracellular domain is a site for the assembly of a macromolecular complex that links the
adhesion interface to the actin cytoskeleton. Two proteins are implicated in this activity: α- and β-catenin. β-catenin
binds to both the C-terminus of the cadherin intracellular domain and the N-terminus of α-catenin. α-catenin binds
to a number of proteins involved in actin binding, bundling and polymerisation, as well as binding directly to
F-actin. Absence of α- or β-catenin results in defective cell adhesion and failure of cadherin-catenin complexes to
associate with the actin cytoskeleton. A third protein, p120 catenin, binds to the classic cadherin intracellular domain
at a site distinct from β-catenin. Classic cadherins together with the three catenins form a core functional unit, the
cadherin-catenin complex (CCC), which is a major component of the apical junctions formed between epithelial
cells.
The cadherin superfamily
2Figure 1. Structural diversity of the cadherin superfamily in C. elegans. The 13 C. elegans cadherins are grouped according to their structural
similarity with cadherins from other organisms. Each cadherin is positioned with its N-terminus to the left. PCCD = primitive classic cadherin domain
(formerly termed non-chordate classic cadherin domain, it has also now been found in chordate classic cadherins).
1.2. The C. elegans cadherin-catenin complex
In contrast to vertebrates, but in common with Drosophila, C. elegans has single α-, β- and p120 catenins,
encoded by hmp-1, hmp-2 and jac-1, respectively (Costa et al., 1998; Pettitt et al., 2003). It has a single classic
cadherin gene, hmr-1, which encodes two proteins, HMR-1A and HMR-1B, via alternative splicing and alternative
promoter use (Broadbent and Pettitt, 2002). HMR-1A is expressed in all epithelia plus an undefined set of neurons,
while HMR-1B appears to be confined to neurons. Thus, C. elegans, like Drosophila, has both epithelial and
neuronal classic cadherins; however, the mechanism by which they are generated appears unique to Caenorhabditis
species.
As predicted on the basis of their sequence similarities, HMR-1A, HMP-1, HMP-2 and JAC-1 form a CCC
that is a component of all apical junctions in C. elegans epithelia (Costa et al., 1998; Pettitt et al., 2003). jac-1 was
The cadherin superfamily
3identified solely on the basis of its sequence similarity to p120 catenins, whereas the other three genes were first
defined on the basis of loss-of-function mutations that affect embryonic epidermal morphogenesis. Animals
homozygous for hmp-1 or hmp-2 null mutations arrest during embryonic elongation with a characteristic Hmp
(Humpback) phenotype (Costa et al., 1998), whereas the majority of hmr-1 mutants show an earlier defect in ventral
enclosure, and arrest with a Hmr (Hammerhead) phenotype (Costa et al., 1998; Raich et al., 1999). hmp-1 and hmp-2
mutants don't show this defect because of maternal rescue: when both maternal and zygotic hmp-1/-2 function is
removed by RNAi, affected embryos arrest with a Hmr phenotype (Costa et al., 1998; Raich et al., 1999). Thus, as in
other organisms α-catenin and β-catenin are essential for C. elegans classic cadherin function.
In contrast to the other catenins, JAC-1/p120 catenin is not essential for cadherin-mediated events in the C.
elegans epidermis (Pettitt et al., 2003). However, it does appear to positively contribute to CCC function, since
reducing its function enhances the phenotype of a weak hmp-1 hypomorphic mutation. A similar situation exists for
the sole Drosophila p120 catenin (Myster et al., 2003). In vertebrates however, p120 catenin appears to play a more
critical function (Peifer and Yap, 2003; Fang et al., 2004), though even here its role in cadherin function does not
appear to be as important as those of α- and β-catenin.
The most surprising aspect of the C. elegans cadherin-catenin complex is that it is dispensable for the
formation and integrity of the major epithelia; cells of these tissues display apparently normal apical-basal polarity
and, with few exceptions, remain tightly adherent to each other (Costa et al., 1998). This is in contrast to the severe
defects in epithelial cell adhesion seen in Drosophila and vertebrates when cadherin-catenin complex function is
reduced. The reason for this apparent discrepancy of classic cadherin function between C. elegans and other animals
is not clear. It is noteworthy that regions of the Drosophila epidermis that do not undergo extensive morphogenetic
events are tolerant of reduced classic cadherin function (Tepass et al., 1996).
1.3. HMR-1B: a neuronal classic cadherin
Functional analysis of the HMR-1B isoform indicates that classic cadherins also act during neuronal
development in C. elegans. Animals with reduced or absent HMR-1B function are viable, but display incompletely
penetrant defects in the guidance of the axons from a subset of motor neurons (Broadbent and Pettitt, 2002). This
suggests that HMR-1B acts to maintain and/or stabilize the interactions between the axon growth cone and its
substrate. However, since the penetrance of axonal guidance defects caused by loss of HMR-1B function is
relatively low, it is likely that cadherin adhesion only augments other, more important, guidance cues.
1.4. Classic cadherin function outside of the apical junction?
HMR-1A, HMP-1 and HMP-2 co-localize to the regions of contact between all cells in the pre-morphogenetic

Hasil (Bahasa Indonesia) 1:

Cadherins adalah kelas utama dari membran protein dengan peran yang menonjol dalam adhesi sel, danPeraturan jaringan organisasi dan morphogenesis. C. elegans genom mengkode cadherins 13, termasukperwakilan jenis utama cadherin sub yang dilestarikan antara serangga dan vertebrata:disebut klasik, lemak seperti, Flamingo dan calsyntenin kelas. Fungsi dari sebagian besar di C. elegans masihtidak diketahui, atau kurang dipahami, terutama karena jelas kerugian dari fungsi mutasi telah mengisolasi untuk hanyabeberapa. Seperti terjadi bagi keluarga cadherin organisme lain, sebagian yang diketahui tentang fungsi cadherin klasik. C.elegans memiliki satu klasik cadherin gen, yang mengkode dua isoforms: salah satu didominasi dinyatakan dalamsistem saraf, dan yang lainnya lebih luas dinyatakan dalam sel-sel epitel semua. Epitel cadherin-cateninkompleks muncul untuk menjadi fungsional setara dengan yang ditemukan dalam Drosophila dan vertebrata, dan kritisdiperlukan untuk morphogenesis embrio. Mutan fenotipe juga telah digambarkan cdh-3 dan fmi-1,yang menyandikan lemak seperti cadherin, dan elegans C. Flamingo homologue, masing-masing. mutan CDH-3Menampilkan ia penetran Cacat dalam morphogenesis hyp10, sel yang membentuk ujung ekor,dan sel ekskretoris saluran; Meskipun peran mekanistik CDH-3 dalam proses ini tidak diketahui. FMI-1diperlukan selama perkembangan saraf yang konsisten dengan peran terkenal dari homologue Drosophila dimengendalikan jaringan polaritas. Lima dari cadherins memiliki homolog tidak jelas melampaui nematoda, dan dengan demikian1mungkin filum-specific.1. Superfamili cadherinCadherins adalah superfamili transmembran protein yang dikelompokkan dengan adanya satu atau lebih cadherinberulang dalam domain ekstraseluler mereka. Array dari domain sekitar 110 residu tersebut membentuk intermolecularbertanggung jawab untuk pembentukan interaksi cadherin-dimediasi sel-sel permukaan. Struktural informasi dariAnalisis beberapa domain cadherin menunjukkan bahwa ion kalsium mengikat di situs antara mengulangi berdekatan cadherin(CRs), membentuk batang kaku (Patel et al., 2003). Namun, memahami mekanisme ini adhesiantarmuka dibentuk terutama berasal dari belajar cadherins klasik vertebrata. Mengingat keragaman strukturalsuperfamili, tidak jelas apakah model kami cadherin fungsi dapat diterapkan untuk semua cadherins, dan tampaknyakemungkinan besar bahwa beberapa anggota superfamili tidak bertindak sebagai sel adhesi molekul.C. elegans memiliki gen 12 13 cadherins (Bukit et al., 2001; Cox et al., 2004). Kemiripan urutanpencarian menunjukkan bahwa gen 12 sama, dan tidak ada orang lain, adalah hadir dalam kerabat dekat C. briggsae dan C. remanei.Tujuh dari cadherins ini memiliki homolog di non-nematoda spesies dan, dengan satu perkecualian (kurang anggotaRET keluarga siklin tirosin), C. elegans memiliki perwakilan dari semua keluarga utama cadherin yangdilestarikan antara Drosophila dan vertebrata (gambar 1). Seperti Drosophila, memiliki tidak cadherins desmosomal(Garrod et al., 2002) atau protocadherins (Frank dan Kemler, 2002), makhluk vertebrata dan invertebrata inovasi,masing-masing.1.1. klasik cadherins dan kompleks cadherin-cateninCadherins klasik yang jauh terbaik dipahami dalam syarat-syarat kedua mekanisme dan fungsi dalamkonteks pembangunan hewan. Fitur mendefinisikan dari keluarga ini adalah adanya dilestarikan intraselulerdomain yang menengahi interaksi dengan seperangkat sitoplasma protein disebut catenins. Berdasarkan pada contoh yang merekadomain ekstraseluler organisasi, ini dapat dikelompokkan ke dalam tiga sub-jenis. Domain ekstraseluler dari tipe I danII cadherins terdiri dari lima cadherin mengulangi (CRs); ini dua sub-tipe tampaknya khusus untuk Chordata. TheTipe III cadherins memiliki variabel jumlah CRs dan juga berisi sebuah wilayah yang disebut cadherin klasik primitifdomain (PCCD) yang, bersama-sama dengan variabel jumlah EGF-seperti dan mengulangi laminin G, terletak antara CRsdan helix transmembran. PCCD proteolytically diurai selama pematangan Drosophila E-cadherin(Oda et al., 1999), dan konservasi domain ini mengindikasikan bahwa tipe III klasik cadherins dapatdemikian pula diproses. Tipe III klasik cadherins ditemukan di vertebrata dan invertebrata (Oda et al., 2002;Tanabe et al., 2004), tetapi absen dari mamalia; mereka adalah cadherins hanya klasik yang ditemukan di avertebratakelompok belajar untuk tanggal.Domain intraseluler klasik cadherin adalah sebuah situs untuk perakitan kompleks makromolekul yang linkadhesi antarmuka untuk Sitoskeleton aktivitas. Dua protein yang terlibat dalam kegiatan ini: α dan β catenin. Β-cateninberikatan dengan kedua C-ujung cadherin domain intraseluler dan ujung N-α-catenin. Mengikat α-cateninjumlah protein yang terlibat dalam aktivitas mengikat, bundling dan polymerisation, serta mengikat langsung keF-aktivitas. Tidak adanya α atau β catenin hasil dalam adhesi sel yang rusak dan kegagalan cadherin-catenin kompleks untukkaitkan dengan Sitoskeleton aktivitas. Protein ketiga, p120 catenin, mengikat ke domain intraseluler klasik cadherindi sebuah situs yang berbeda dari β-catenin. Klasik cadherins bersama-sama dengan catenins tiga membentuk inti unit fungsional,cadherin-catenin kompleks (CCC), yang merupakan komponen utama dari persimpangan apikal dibentuk antara epitelsel.Superfamili cadherin2Figure 1. Keragaman struktural superfamili cadherin di C. elegans. Cadherins elegans 13 C. dikelompokkan menurut mereka strukturalkesamaan dengan cadherins dari organisme lain. Cadherin setiap diposisikan dengan ujungnya N ke kiri. PCCD = domain primitif klasik cadherin(sebelumnya disebut domain non-invertebrata cadherin klasik, sekarang juga telah ditemukan di invertebrata klasik cadherins).1.2. kompleks cadherin-catenin C. elegansBerbeda dengan vertebrata, tetapi dengan Drosophila, C. elegans memiliki satu α, β dan p120 catenins,dikodekan oleh hmp-1, hmp-2 dan jac-1, masing-masing (Costa et al. 1998; Pettitt et al., 2003). Hotel ini memiliki satu klasikcadherin gen, hmr-1, yang mengkode dua protein, HMR-1A dan HMR-1B, melalui penyambungan alternatif dan alternatifpromotor menggunakan (rekor dan Pettitt, 2002). HMR-1A dinyatakan dalam semua epithelia ditambah seperangkat undefined neuron,Sementara HMR-1B tampaknya terbatas neuron. Dengan demikian, C. elegans, seperti Drosophila, memiliki keduanya epitel dansaraf cadherins klasik; Namun, mekanisme dengan mana mereka yang dihasilkan tampak unik untuk Caenorhabditisspesies.Seperti yang diramalkan berdasarkan kemiripan urutan mereka, HMR-1A, HMP-1, HMP-2 dan JAC-1 membentuk CCCyang merupakan komponen dari semua apikal persimpangan di C. elegans epithelia (Costa et al. 1998; Pettitt et al., 2003). JAC-1Superfamili cadherin3identified hanya berdasarkan kesamaan urutan ke p120 catenins, sedangkan tiga gen lain yang pertamaditentukan berdasarkan kerugian dari fungsi mutasi-mutasi yang mempengaruhi morphogenesis epidermal embrio. Hewanhomozygous untuk hmp-1 atau hmp-2 mutasi null penangkapan selama embrio elongasi dengan karakteristik HmpFenotipe (bungkuk) (Costa et al. 1998), sedangkan mayoritas mutan hmr-1 menunjukkan cacat sebelumnya di ventralkandang, dan penangkapan dengan fenotipe Hmr (martil) (Costa et al. 1998; Raich et al., 1999). HMP-1 dan hmp-2mutan tidak menunjukkan cacat ini karena ibu penyelamatan: ketika ibu dan zygotic hmp-1/2 fungsi yangdihapus oleh RNAi, terkena embrio penangkapan dengan fenotipe Hmr (Costa et al. 1998; Raich et al., 1999). Jadi, seperti dalamorganisme α-catenin dan β-catenin lain sangat penting untuk fungsi klasik cadherin C. elegans.Berbeda dengan catenins lainnya, JAC-1/p120 catenin tersebut tidak penting untuk cadherin-dimediasi peristiwa di C.elegans epidermis (Pettitt et al., 2003). Namun, itu tampaknya kontribusi positif kepada fungsi CCC, sejakmengurangi fungsi meningkatkan fenotipe mutasi lemah hmp-1 hypomorphic. Ada situasi yang sama untuksatu-satunya Drosophila p120 catenin (Myster et al., 2003). Pada vertebrata Namun, p120 catenin muncul untuk bermain lebihfungsi kritis (Peifer dan Yap, 2003; Fang et al., 2004), meskipun bahkan di sini perannya dalam fungsi cadherin tidakmuncul untuk menjadi sama pentingnya dengan orang-orang dari α - dan β-catenin.Aspek yang paling mengejutkan C. elegans cadherin-catenin kompleks adalah bahwa hal itu dibuang untukpembentukan dan integritas epithelia utama; sel-sel jaringan ini menampilkan rupanya normal apikal basal polaritasdan, dengan beberapa pengecualian, tetap ketat patuh kepada satu sama lain (Costa et al., 1998). Hal ini berbeda dengan yang parahCacat dalam adhesi sel epitel dilihat dalam Drosophila dan vertebrata ketika fungsi kompleks cadherin-cateninberkurang. Alasan perbedaan jelas ini klasik cadherin fungsi antara C. elegans dan hewan lainini tidak jelas. Perlu dicatat bahwa daerah epidermis Drosophila yang tidak mengalami luas morphogeneticperistiwa toleran terhadap fungsi mengurangi cadherin klasik (Tepass et al., 1996).1.3. HMR-1B: cadherin klasik sarafAnalisis fungsional HMR-1B isoform menunjukkan bahwa cadherins klasik juga bertindak selama sarafpembangunan di C. elegans. Hewan dengan dikurangi atau absen HMR-1B fungsi layak, tetapi menampilkan iapenetran Cacat dalam bimbingan Akson dari subset dari motor neuron (rekor dan Pettitt, 2002). Inimenunjukkan bahwa HMR-1B bertindak untuk mempertahankan dan/atau menstabilkan interaksi antara Akson pertumbuhan kerucut dansubstrat. Namun, sejak penetrance axonal bimbingan cacat yang disebabkan oleh hilangnya fungsi HMR-1B adalahrelatif rendah, sangat mungkin bahwa cadherin adhesi hanya menambah lain, yang lebih penting, bimbingan isyarat.1.4. klasik cadherin fungsi di luar persimpangan apikal?HMR-1A, HMP-1 dan HMP-2 bersama pelokalan ke daerah kontak antara semua sel dalam pra-morphogenetic