3.3 Visual Cycle and Retinoid Deriv

3.3 Visual Cycle and Retinoid Derivatives
During continuous illumination, a steady state rhodopsin level is achieved by the balance
between its bleaching and regeneration. This balance is linked to the visual cycle and the
adjacent RPE, where many of the enzymes necessary for retinoid processing and storage are
found (Figure 3). In his early work, Noell hypothesized that the membranolytic properties of
retinol might be toxic to photoreceptors (Noell et al., 1966). Subsequent studies of the then
nascent visual cycle under strong light conditions revealed retinol movement to, and
esterification in, the RPE with a time course that precludes its role in photoreceptor
phototoxicity (Noell et al., 1971). However, more recent work has revealed the complexity of
the rod cell visual cycle and identified retinol dehydrogenase (RDH) activity as a slow step in
the cycle (Crouch et al., 1996;Saari, 2000;McBee et al., 2001). Using retinal slices, Chen et
al. (2005) found maximal retinol formation 30–60 minutes after the start of rhodopsin
bleaching. Under strong bleach conditions in vivo, all-trans retinal -not retinol- rapidly
accumulates in ROS (Saari, 2000). During prolonged light exposure, retinyl esters accumulate
in RPE and they remain elevated for some time after exposure (Saari et al., 2001). This
implicates retinoid isomerization (RPE-65) as a second slow step in the visual cycle (Redmond
et al., 1998;Grimm et al., 2000c;Saari et al., 2001).
Although the light-induced accumulation of trans-retinal in ROS is transient- RDH converts
it to retinol- retinal is also a substrate for a variety of retinaldehyde dehydrogenases. These
enzymes detoxify potentially damaging aldehydes, but also catalyze the irreversible formation
of small amounts of retinoic acids during retinal development (McCaffery et al., 1993) and
during light exposure (McCaffery et al., 1996; Chrispell et al., 2009). The propensity for
retinoic acid formation in retina is not the same in all cases. For example, the specific activity
of RDH in ROS from rats reared in darkness is only 75% of that found in cyclic light rats and
intense light exposure further inhibits its activity (Darrow et al., 1997). Pico molar levels of
all-trans- and 9-cis retinoic acid have been measured in retinas from dark reared rats treated
with intense light, while their levels were below detection threshold in cyclic light reared
animals (Duncan et al., 2006). Retinas from light exposed transgenic rats expressing P23H
rhodopsin also form all-trans retinoic acid (Duncan et al., 2006). Retinoids are well known
transcriptional regulators, mediating both retinal cell differentiation and apoptosis during
development (Kelly et al., 1994; Streichert et al., 1999; Soderpalm et al., 2000; Cveki and
Wang, 2009). The formation of retinoic acids in the retinas of light exposed adult animals,
then, links rhodopsin bleaching with transcriptional regulation.
The biological effects of retinoids are mediated through retinoic acid receptors (RAR) and
retinoid X receptors (RXR) in a ligand specific manner involving all trans- and/or 9-cis retinoic
acid (McCaffery et al., 1993; Janssen et al., 1999; Mori et al., 2001; Cveki and Wang, 2009).
RAR and RXR hetero- or homo-dimers bind to retinoic acid response elements in DNA
(Kastner et al., 1994) and trigger different cellular signaling pathways. They are also members
of a superfamily of nuclear transcription factor regulators that includes steroid and thyroid
hormones (Mangelsdorf et al., 1995), vitamin D3 receptors (Johnson et al., 1995) and retinoid
related orphan receptors (Andre et al., 1998). These receptors are found in various ocular cell types, including photoreceptors (Jannsen et al., 1999; Mori et al., 2001), and in some instances
form heterodimers with RAR or RXR (Johnson et al., 1995; Mangelsdorf et al., 1995).
At this time, it is unknown if retinoic acids are a toxic photoproduct of intense light-induced
rhodopsin bleaching. Their actual site(s) of synthesis in retina are also unknown, although we
assume it occurs in photoreceptors (see Figure 3); at least one form has been localized to rod
inner segments (Chrispell et al., 2009). Nevertheless, given the ability of retinoids to affect
cellular signaling and the diversity of RAR and RXR heterodimers, both beneficial and
damaging effects might be expected. All-trans-retinoic acid promotes cell survival in retinal
cultures from normal mice, but causes degeneration of retinal cells in cultures expressing the
P23H rhodopsin mutation (Streichert et al., 1999). Finding retinoic acids in the retinas of lightexposed
rats reared in darkness, but not in those reared in dim cyclic light, suggests the
intriguing possibility that they may be a signal for cell death. This could account for different
light damage susceptibilities in cyclic light and dark reared rats and give rise to potential
differences in mechanisms.
3.4 Dietary Docosahexaenoic Acid (DHA): Metabolism vs. Oxidation
3.4.1 DHA Metabolism—ROS disk membranes contain the highest level of DHA of any
cellular organelle in the body. Anywhere from 30–50 mol% of ROS fatty acids are DHA,
meaning that 1 out of 2 or 3 fatty acids is highly unsaturated. This high degree of
polyunsaturation has been the source of much speculation about the role of DHA in retinal
degenerations and in retinal light damage in particular. It has been known for some time that
a diet deficient in essential fatty acids leads to an abnormal electroretinogram (ERG) in rats
(Benolken et al., 1973) and to a prolonged ROS disk membrane renewal time (Anderson et
al., 1976). In rhesus monkeys, Neuringer et al. (1986) found that a prenatal diet deficient in
linolenic acid (18:3n-3), the essential fatty acid precursor of DHA, led to an increase in long
chain n-6 fatty acids, prolonged ERG dark recovery times, and below-normal visual acuity in
juvenile animals. Similarly, young rats fed 18:3n-3 deficient diets have depressed levels of
DHA in ROS and elevated docosapentaneoic acid (22:5n-6), which replaces DHA during
linolenic acid deficiency (Tinoco, 1982).
In numerous studies, DHA-depleted rats were found to exhibit reduced retinal light damage
(Organisciak et al., 1987; Bush et al., 1991; ibid 1994; Koutz et al., 1995; Wiegand et al.,
1995; Organisciak et al., 1996), although the reasons are not entirely clear. Bush et al.
(1994) suggest that protection is attributable to reduced photon absorption by rhodopsin and
to a slower than normal rate of rhodopsin regeneration. Remé et al. (1993) tested fish oil vs.
soybean oil diets and, as expected, found higher levels of 20:5n-3 (EPA) in retinas of fish oilfed
rats, but no effect on DHA levels. Wiegand et al. (1995) used a variety of diets to alter
ROS DHA levels and found both DHA and 22:5n-6 to be equally susceptible to light-induced
oxidation. In the study by Remé et al. (1993), fish oil-fed rats exhibited protection against light
damage, which was attributed to EPA utilization by a retinal cyclooxygenase and/or
lipoxygenase. Organisciak et al. (1996) suggested that a high level of ROS 22:5n-6 might
reduce light damage by decreasing the availability of DHA for a retinal DHA lipoxygenase
previously identified by Birkle and Bazan (1986).
Rats fed diets containing high levels of DHA acquire increased amounts of DHA in ROS
membranes, but no apparent increase in peroxidation in vivo (Wang and Saito, 2001). Neuro-2A
cells, derived from mouse neuroblastoma, incubated with DHA incorporated the fatty acid into
phosphatidyserine, steadily increasing its levels, while apoptotic cell death was prevented
(Kim et al., 2000). In mouse brain, free DHA can bind with an RXR (de Urquiza et al.,
2000), suggesting an ability to affect gene transcription and cellular signaling in much the same
way as do retinoic acids. In ARPE-19 cells, Bazan and associates (Mukherjee et al., 2004)
showed that esterified DHA can be converted to a protective docosanoid, called neuroprotectin D-1 (NPD-1), by a combination of phospholipase A2 and 15-lipoxygenase-like enzyme activity
(see Figure 4). NPD-1 reduces oxidative stress induced apoptosis in RPE and brain tissue by
upregulating the bcl-2 family of survival proteins while downregulating bax and other proapoptotic
proteins (Bazan, 2005). NPD-1 is produced primarily in the RPE and provides
neuroprotection in the retina largely by preventing RPE cell loss. Taken together, these studies
indicate that dietary fatty acids can have an impact on light-induced retinal degeneration
through mechanisms that involve polyunsaturated fatty acid metabolism.
3.4.2 Unsaturated Fatty Acids and DHA Oxidation—In the retina, polyunsaturated fatty
acids are also susceptible to oxidation by molecular oxygen (Remé et al., 1993), UV light
(Wang and Saito, 2001) and visible light exposure (Wiegand et al., 1983; Richards et al.,
2006). In the case of n-6 and n-3 unsaturated fatty acids, two products of light-induced lipid
oxidation are hydroxnonenal (HNE) and hydroxyhexenal (HHE), respectively, which can form
covalent adducts with retinal proteins (Tanito et al., 2002; ibid 2005b; ibid 2007). Glycolytic
enzymes in the retina appear to be particularly susceptible to HNE modification (Kapphahn
et al., 2006) and HHE has been found in ROS of light exposed rats (Tanito et al., 2005a).
Recently, Sun et al. (2006) characterized light-induced lipid hydroperoxides formed in vivo in
rat retina from n-3 polyunsaturated fatty acids. Several of these peroxide intermediates were
shown to affect phagocytosis of ROS fragments by RPE cells (Sun et al., 2006). One
intermediate, 4-hydroxy-7-oxohept-5 enoic acid (HOHA; Figure 4) is a specific oxidation
fragment of DHA that reacts with protein amino groups to form carboxyethylpyrrole (CEP)
protein adducts (Crabb et al., 2002; Gu et al., 2003).

Hasil (Bahasa Indonesia) 1:

3.3 Visual Cycle and Retinoid DerivativesDuring continuous illumination, a steady state rhodopsin level is achieved by the balancebetween its bleaching and regeneration. This balance is linked to the visual cycle and theadjacent RPE, where many of the enzymes necessary for retinoid processing and storage arefound (Figure 3). In his early work, Noell hypothesized that the membranolytic properties ofretinol might be toxic to photoreceptors (Noell et al., 1966). Subsequent studies of the thennascent visual cycle under strong light conditions revealed retinol movement to, andesterification in, the RPE with a time course that precludes its role in photoreceptorphototoxicity (Noell et al., 1971). However, more recent work has revealed the complexity ofthe rod cell visual cycle and identified retinol dehydrogenase (RDH) activity as a slow step inthe cycle (Crouch et al., 1996;Saari, 2000;McBee et al., 2001). Using retinal slices, Chen etal. (2005) found maximal retinol formation 30–60 minutes after the start of rhodopsinbleaching. Under strong bleach conditions in vivo, all-trans retinal -not retinol- rapidlyaccumulates in ROS (Saari, 2000). During prolonged light exposure, retinyl esters accumulatein RPE and they remain elevated for some time after exposure (Saari et al., 2001). Thisimplicates retinoid isomerization (RPE-65) as a second slow step in the visual cycle (Redmondet al., 1998;Grimm et al., 2000c;Saari et al., 2001).Meskipun cahaya-induced akumulasi trans-retina di ROS transient-RDH mengkonversiuntuk retinol-retina juga substrat untuk berbagai retinaldehid dehydrogenases. Inienzim detoksifikasi berpotensi merusak Aldehida, tetapi juga mengkatalisasi pembentukan ireversibelsejumlah kecil asam retinoic selama pengembangan retina (McCaffery et al., 1993) danselama eksposur light (McCaffery et al, 1996; Chrispell et al., 2009). Kecenderungan untukpembentukan asam retinoic pada retina yang tidak sama dalam semua kasus. Sebagai contoh, aktivitas tertentuRDH di ROS dari tikus yang dibesarkan di kegelapan adalah hanya 75% dari yang ditemukan pada tikus cahaya siklik danintens cahaya paparan lebih lanjut menghambat aktivitas (Darrow et al., 1997). Pico tingkat molarSemua-trans - dan 9-cis retinoic acid yang telah diukur di retina dari gelap dibesarkan tikus diobatidengan intens cahaya, sementara tingkat mereka berada di bawah ambang deteksi cahaya siklik dibesarkanhewan (Duncan et al., 2006). Retina dari cahaya terkena transgenik tikus mengungkapkan P23Hrhodopsin juga membentuk semua-trans retinoic acid (Duncan et al., 2006). Retinoid terkenaltranscriptional regulator, mediasi diferensiasi sel retina dan apoptosis selamaPengembangan (Kelly et al, 1994; Streichert et al., 1999; Soderpalm et al., 2000; Cveki danWang, 2009). Pembentukan asam retinoic retina cahaya terkena hewan dewasa,kemudian, link rhodopsin pemutihan dengan peraturan transcriptional.Efek biologis retinoid dimediasi melalui reseptor asam retinoic (RAR) danRetinoid X reseptor (RXR) dengan cara tertentu ligan yang melibatkan semua trans dan atau 9-cis retinoicasam (McCaffery et al., 1993; Janssen et al., 1999; Mori et al., 2001; Cveki dan Wang, 2009).RAR dan RXR hetero - atau homo-dimers mengikat untuk unsur-unsur respons asam retinoic dalam DNA(Kastner et al., 1994) dan memicu berbeda seluler menandakan jalur. Mereka juga adalah anggotadari superfamili regulator faktor transkripsi nuklir yang mencakup steroid dan tiroidhormon (Mangelsdorf et al., 1995), vitamin D3 reseptor (Johnson et al., 1995) dan retinoidterkait reseptor yatim piatu (Andre et al., 1998). Reseptor ini ditemukan di berbagai jenis sel okular, termasuk fotoreseptor (Jannsen et al., 1999; Mori et al., 2001), dan dalam beberapa kasusbentuk heterodimers dengan RAR atau RXR (Johnson et al., 1995; Mangelsdorf et al., 1995).Saat ini, tidak diketahui apakah asam retinoic photoproduct beracun yang intens cahaya-inducedrhodopsin pemutihan. Situs mereka sebenarnya sintesis di retina juga tidak diketahui, meskipun kamimenganggap terjadi di fotoreseptor (Lihat gambar 3); setidaknya satu bentuk ini telah diterjemahkan ke batangsegmen batin (Chrispell et al., 2009). Namun demikian, mengingat kemampuan retinoid mempengaruhisinyal selular dan keragaman RAR dan RXR heterodimers, keduanya yang bermanfaat dandampak merusak dapat diharapkan. Semua-trans-retinoic acid mempromosikan kelangsungan hidup sel di retinabudaya dari tikus normal, tetapi menyebabkan degenerasi sel-sel retina dalam mengekspresikan budayaP23H rhodopsin mutasi (Streichert et al., 1999). Menemukan asam retinoic di retina lightexposedtikus yang dibesarkan di kegelapan, tetapi tidak pada mereka dibesarkan dalam cahaya redup siklik, menunjukkankemungkinan menarik bahwa mereka mungkin sinyal untuk kematian sel. Ini dapat menjelaskan berbedakerusakan ringan keyakinan pribadi dalam siklus cahaya dan gelap dibesarkan tikus dan menimbulkan potensiperbedaan dalam mekanisme.3.4 makanan asam Docosahexaenoic (DHA): Metabolisme vs oksidasi3.4.1 metabolisme DHA — ROS disk selaput mengandung DHA dari setiap tingkatorganel selular dalam tubuh. Di mana saja dari 30-50% mol dari ROS asam lemak yang DHA,berarti bahwa 1 dari 2 atau 3 asam lemak sangat jenuh. Ini tingkat tinggipolyunsaturation telah menjadi sumber dari banyak spekulasi tentang peran DHA dalam retinakemerosotan dan dalam retina cahaya kerusakan pada khususnya. Telah dikenal untuk beberapa waktu yanga diet kekurangan asam lemak esensial yang mengarah ke electroretinogram abnormal (ERG) pada tikus(Benolken et al., 1973) dan ROS disk membran perpanjangan waktu lama (Anderson etAl., 1976). Di monyet rhesus, Neuringer et al. (1986) menemukan bahwa prenatal diet kekuranganAsam linolenat (18:3n-3), pendahulu asam lemak esensial DHA, menyebabkan peningkatan panjangrantai asam lemak n-6, waktu pemulihan gelap ERG berkepanjangan, dan di bawah normal ketajaman visual dalamjuvenile animals. Similarly, young rats fed 18:3n-3 deficient diets have depressed levels ofDHA in ROS and elevated docosapentaneoic acid (22:5n-6), which replaces DHA duringlinolenic acid deficiency (Tinoco, 1982).In numerous studies, DHA-depleted rats were found to exhibit reduced retinal light damage(Organisciak et al., 1987; Bush et al., 1991; ibid 1994; Koutz et al., 1995; Wiegand et al.,1995; Organisciak et al., 1996), although the reasons are not entirely clear. Bush et al.(1994) suggest that protection is attributable to reduced photon absorption by rhodopsin andto a slower than normal rate of rhodopsin regeneration. Remé et al. (1993) tested fish oil vs.soybean oil diets and, as expected, found higher levels of 20:5n-3 (EPA) in retinas of fish oilfedrats, but no effect on DHA levels. Wiegand et al. (1995) used a variety of diets to alterROS DHA levels and found both DHA and 22:5n-6 to be equally susceptible to light-inducedoxidation. In the study by Remé et al. (1993), fish oil-fed rats exhibited protection against lightdamage, which was attributed to EPA utilization by a retinal cyclooxygenase and/orlipoxygenase. Organisciak et al. (1996) suggested that a high level of ROS 22:5n-6 mightreduce light damage by decreasing the availability of DHA for a retinal DHA lipoxygenasepreviously identified by Birkle and Bazan (1986).Rats fed diets containing high levels of DHA acquire increased amounts of DHA in ROSmembran, tapi ada peningkatan yang jelas dalam peroxidation di vivo (Wang dan Saito, 2001). Neuro-2Asel-sel, yang berasal dari neuroblastoma mouse, diinkubasi dengan DHA dimasukkan asam lemak ke dalamphosphatidyserine, terus meningkat dengan tingkat, sementara kematian sel apoptosis dicegah(Kim et al., 2000). Dalam otak tikus, gratis DHA dapat mengikat dengan RXR (de Urquiza et al.,2000), menunjukkan kemampuan untuk mempengaruhi transkripsi gen dan seluler signaling pada banyak samaseperti melakukan asam retinoic. Di ARPE-19 sel, Bazan dan rekan (Mukherjee et al., 2004)menunjukkan bahwa esterified DHA dapat dikonversi ke docosanoid pelindung, disebut neuroprotectin D-1 (NPD-1), oleh perpaduan phospholipase A2 dan aktivitas enzim 15-lipoxygenase-seperti(Lihat gambar 4). NPD-1 mengurangi stres oksidatif yang diinduksi apoptosis pada jaringan otak dan RPEupregulating keluarga bcl-2 protein kelangsungan hidup sementara downregulating bax dan proapoptotic lainnyaprotein (Bazan, 2005). NPD-1 diproduksi terutama di RPE dan menyediakanneuroprotection pada retina sebagian besar dengan mencegah RPE sel badan. Diambil bersama-sama, studi inimenunjukkan bahwa makanan asam lemak dapat memiliki dampak pada cahaya-induced retina degenerasimelalui mekanisme yang melibatkan metabolisme asam lemak tak jenuh ganda.3.4.2 asam lemak tak jenuh dan oksidasi DHA-pada retina, lemak tak jenuh gandaasam juga rentan terhadap oksidasi oleh molekul oksigen (Remé et al., 1993), cahaya UV(Wang dan Saito, 2001) dan paparan sinar terlihat (Wiegand et al., 1983; Richards et al.,2006). dalam kasus n-6 dan n-3 asam lemak tak jenuh, kedua produk dari cahaya-induced lipidoksidasi adalah hydroxnonenal (HNE) dan hydroxyhexenal (HHE), masing-masing, yang dapat membentukadducts kovalen dengan protein retina (Tanito et al., 2002; ibid 2005b; ibid 2007). Glycolyticenzim dalam retina tampaknya sangat rentan terhadap HNE modifikasi (Kapphahnet al., 2006) dan HHE telah ditemukan di ROS tikus terkena cahaya (Tanito et al., 2005a).Baru-baru ini, Sun et al. (2006) hydroperoxides ditandai cahaya-induced lipid membentuk di vivo ditikus retina dari n-3 asam lemak tak jenuh ganda. Beberapa ini intermediet peroksidaditunjukkan untuk mempengaruhi fagositosis ROS fragmen oleh sel-sel RPE (Sun et al., 2006). Salah satumenengah, 4-hidroksi-7-oxohept-5 enoic asam (HOHA; Gambar 4) adalah oksidasi tertentufragmen DHA yang bereaksi dengan kelompok amino protein untuk membentuk carboxyethylpyrrole (CEP)protein adducts (Crabb et al., 2002; Gu et al., 2003).

Hasil (Bahasa Indonesia) 2:

3.3 Visual Siklus dan Retinoid Derivatif
Selama pencahayaan terus menerus, tingkat rhodopsin steady state dicapai dengan keseimbangan
antara pemutihan dan regenerasi. Keseimbangan ini terkait dengan siklus visual dan
RPE yang berdekatan, di mana banyak dari enzim yang diperlukan untuk pengolahan retinoid dan penyimpanan
ditemukan (Gambar 3). Dalam karya awalnya, Noell hipotesis bahwa sifat membranolytic dari
retinol mungkin beracun untuk fotoreseptor (Noell et al., 1966). Penelitian selanjutnya yang kemudian
siklus visual yang baru lahir dalam kondisi cahaya yang kuat mengungkapkan gerakan retinol untuk, dan
esterifikasi in, RPE dengan perjalanan waktu yang menghalangi perannya dalam fotoreseptor
fototoksisitas (Noell et al., 1971). Namun, pekerjaan yang lebih baru telah mengungkapkan kompleksitas
siklus visual yang sel batang dan diidentifikasi retinol dehidrogenase (RDH) aktivitas sebagai langkah lambat dalam
siklus (Crouch dkk, 1996;. Saari, 2000; McBee et al, 2001.). Menggunakan irisan retina, Chen et
al. (2005) menemukan formasi retinol maksimal 30-60 menit setelah dimulainya rhodopsin
pemutihan. Dalam kondisi pemutih yang kuat in vivo, -tidak retina semua-trans cepat retinol-
terakumulasi di ROS (Saari, 2000). Selama paparan cahaya yang terlalu lama, ester retinil menumpuk
di RPE dan mereka tetap tinggi untuk beberapa waktu setelah paparan (Saari et al., 2001). Hal ini
berimplikasi retinoid isomerisasi (RPE-65) sebagai langkah lambat kedua dalam siklus visual (Redmond
et al, 1998;. Grimm et al, 2000c;. Saari et al, 2001.).
Meskipun akumulasi trans cahaya yang disebabkan retina di ROS adalah RDH transient- mengkonversi
ke retinol- retina juga merupakan substrat untuk berbagai dehydrogenases retinaldehid. Ini
enzim detoksifikasi aldehida yang berpotensi merusak, tetapi juga mengkatalisis pembentukan ireversibel
sejumlah kecil asam retinoat selama perkembangan retina dan (McCaffery et al., 1993)
saat terpapar cahaya (McCaffery et al., 1996., Chrispell et al, 2009). Kecenderungan untuk
pembentukan asam retinoat dalam retina tidak sama dalam semua kasus. Misalnya, aktivitas spesifik
dari RDH di ROS dari tikus dipelihara dalam kegelapan hanya 75% dari yang ditemukan pada tikus cahaya siklik dan
paparan cahaya yang kuat lebih menghambat aktivitasnya (Darrow et al., 1997). Pico tingkat molar
semua-trans retinoic acid dan 9-cis telah diukur dalam retina dari gelap dipelihara tikus diobati
dengan cahaya yang kuat, sementara tingkat mereka berada di bawah ambang batas deteksi dalam siklik cahaya dipelihara
hewan (Duncan et al., 2006). Retina dari cahaya terkena tikus transgenik mengekspresikan P23H
rhodopsin juga membentuk semua-trans retinoic acid (Duncan et al., 2006). Retinoid dikenal
regulator transkripsi, mediasi kedua diferensiasi sel retina dan apoptosis selama
pengembangan (Kelly et al, 1994;. Streichert et al, 1999;.. Soderpalm et al, 2000; Cveki dan
Wang, 2009). Pembentukan asam retinoat dalam retina cahaya terkena hewan dewasa,
kemudian, link rhodopsin pemutihan dengan regulasi transkripsi.
Efek biologis dari retinoid dimediasi melalui reseptor retinoic acid (RAR) dan
reseptor retinoid X (RXR) dengan cara tertentu ligan yang melibatkan semua transparan dan / atau 9-cis retinoic
acid (McCaffery et al, 1993;.. Janssen et al, 1999; Mori et al, 2001;. Cveki dan Wang, 2009).
RAR dan RXR hetero- atau homo-dimer mengikat elemen respon asam retinoat dalam DNA
(Kastner et al., 1994) dan memicu jalur sinyal seluler yang berbeda. Mereka juga anggota
dari superfamili dari faktor transkripsi nuklir regulator yang mencakup steroid dan tiroid
hormon (Mangelsdorf et al., 1995), reseptor vitamin D3 (Johnson et al., 1995) dan retinoid
terkait reseptor yatim (Andre et al., 1998 ). Reseptor ini ditemukan dalam berbagai jenis sel mata, termasuk fotoreseptor (Jannsen et al, 1999;.. Mori et al, 2001), dan dalam beberapa kasus
membentuk heterodimer dengan RAR atau RXR (Johnson et al, 1995;. Mangelsdorf et al. , 1995).
Pada saat ini, tidak diketahui jika asam retinoat adalah fotoproduk beracun intens diinduksi cahaya
rhodopsin pemutihan. Situs mereka yang sebenarnya (s) sintesis di retina juga diketahui, meskipun kita
menganggap itu terjadi pada fotoreseptor (lihat Gambar 3); setidaknya satu bentuk telah diterjemahkan ke batang
segmen batin (Chrispell et al., 2009). Namun demikian, mengingat kemampuan retinoid mempengaruhi
sinyal seluler dan keragaman RAR dan RXR heterodimers, baik menguntungkan dan
efek merusak mungkin diharapkan. Asam All-trans-retinoic mempromosikan kelangsungan hidup sel di retina
budaya dari tikus normal, tetapi menyebabkan degenerasi sel-sel retina dalam budaya mengungkapkan
mutasi P23H rhodopsin (Streichert et al., 1999). Menemukan asam retinoat dalam retina lightexposed
tikus dipelihara dalam kegelapan, tetapi tidak pada mereka dibesarkan dalam cahaya redup siklik, menunjukkan
kemungkinan menarik bahwa mereka dapat menjadi sinyal untuk kematian sel. Hal ini dapat menjelaskan berbagai
kerentanan kerusakan ringan dalam cahaya siklik dan tikus dipelihara gelap dan menimbulkan potensi
perbedaan dalam mekanisme.
3.4 diet Docosahexaenoic Acid (DHA): Metabolisme vs Oksidasi
3.4.1 membran disk yang DHA Metabolisme-ROS mengandung tingkat tertinggi DHA dari setiap
organel sel dalam tubuh. Di mana saja 30-50 mol% asam lemak ROS adalah DHA,
yang berarti bahwa 1 dari 2 atau 3 asam lemak tak jenuh sangat. Gelar ini tinggi
polyunsaturation telah menjadi sumber dari banyak spekulasi tentang peran DHA dalam retina
degenerasi dan kerusakan ringan retina pada khususnya. Telah diketahui untuk beberapa waktu bahwa
diet kekurangan asam lemak esensial mengarah ke electroretinogram abnormal (ERG) pada tikus
(Benolken et al., 1973) dan waktu ROS disk yang membran pembaharuan berkepanjangan (Anderson et
al., 1976) . Dalam monyet rhesus, Neuringer et al. (1986) menemukan bahwa diet prenatal kekurangan
asam linolenat (18: 3n-3), prekursor asam lemak esensial DHA, menyebabkan peningkatan panjang
rantai n-6 asam lemak, lama ERG waktu pemulihan gelap, dan di bawah ini- ketajaman visual normal pada
hewan remaja. Demikian pula, tikus muda yang diberi 18: 3n-3 diet kekurangan telah tertekan kadar
DHA di ROS dan asam docosapentaneoic tinggi (22: 5n-6), yang menggantikan DHA selama
defisiensi asam linolenat (Tinoco, 1982).
Dalam berbagai penelitian, DHA- tikus habis ditemukan menunjukkan penurunan kerusakan ringan retina
(Organisciak et al, 1987;. Bush et al, 1991;. ibid 1994; Koutz et al, 1995;. Wiegand et al,.
1995;. Organisciak et al, 1996), meskipun alasan yang tidak sepenuhnya jelas. Bush et al.
(1994) menyatakan bahwa perlindungan disebabkan berkurangnya penyerapan foton dengan rodopsin dan
untuk lebih lambat dari tingkat normal rhodopsin regenerasi. Reme et al. (1993) menguji minyak ikan vs
diet minyak kedelai dan, seperti yang diharapkan, ditemukan tingkat yang lebih tinggi dari 20: 5n-3 (EPA) di retina ikan oilfed
tikus, namun tidak berpengaruh pada tingkat DHA. Wiegand et al. (1995) menggunakan berbagai diet untuk mengubah
tingkat ROS DHA dan menemukan kedua DHA dan 22: 5n-6 untuk sama-sama rentan terhadap cahaya yang disebabkan
oksidasi. Dalam studi oleh REME et al. (1993), tikus-makan minyak ikan dipamerkan perlindungan terhadap cahaya
kerusakan, yang disebabkan pemanfaatan EPA oleh siklooksigenase retina dan / atau
lipoxygenase. Organisciak et al. (1996) mengemukakan bahwa tingkat tinggi ROS 22: 5n-6 mungkin
mengurangi kerusakan ringan dengan mengurangi ketersediaan DHA untuk DHA lipoxygenase retina
yang sebelumnya diidentifikasi oleh Birkle dan Bazan (1986).
Tikus yang diberi diet yang mengandung tingkat tinggi DHA Memperoleh meningkat jumlah DHA di ROS
membran, namun tidak ada peningkatan jelas dalam peroksidasi in vivo (Wang dan Saito, 2001). Neuro-2A
sel, berasal dari neuroblastoma mouse, diinkubasi dengan DHA dimasukkan asam lemak ke dalam
phosphatidyserine, terus meningkat tingkat, sementara kematian sel apoptosis dicegah
(Kim et al., 2000). Dalam otak tikus, bebas DHA dapat mengikat dengan RXR (de Urquiza et al.,
2000), menunjukkan kemampuan untuk mempengaruhi transkripsi gen dan sinyal seluler di sama
cara seperti halnya asam retinoat. Di ARPE-19 sel, Bazan dan rekan (Mukherjee et al., 2004)
menunjukkan bahwa esterifikasi DHA dapat dikonversi ke docosanoid pelindung, yang disebut neuroprotectin-D 1 (NPD-1), dengan kombinasi fosfolipase A2 dan 15-lipoxygenase aktivitas enzim -seperti
(lihat Gambar 4). NPD-1 mengurangi stres oksidatif yang disebabkan apoptosis pada RPE dan otak jaringan dengan
upregulating yang bcl-2 keluarga protein bertahan hidup sementara downregulating bax dan proapoptotic lainnya
protein (Bazan, 2005). -NPD 1 diproduksi terutama di RPE dan memberikan
pelindung saraf di retina sebagian besar dengan mencegah hilangnya sel RPE. Secara keseluruhan, studi ini
menunjukkan bahwa asam lemak makanan dapat berdampak pada degenerasi retina cahaya yang disebabkan
melalui mekanisme yang melibatkan asam lemak tak jenuh ganda metabolisme.
3.4.2 jenuh Asam Lemak dan DHA Oksidasi-In retina, lemak tak jenuh ganda
asam juga rentan terhadap (. reme et al, 1993) oksidasi oleh oksigen molekuler, sinar UV
(Wang dan Saito, 2001) dan paparan cahaya tampak (Wiegand et al, 1983;. Richards et al,.
2006). Dalam kasus n-6 dan n-3 asam lemak tak jenuh, dua produk dari lipid cahaya yang disebabkan
oksidasi yang hydroxnonenal (HNE) dan hydroxyhexenal (HHE), masing-masing, yang dapat membentuk
adduct kovalen dengan protein retina (Tanito et al., 2002; ibid 2005b; ibid 2007). Glikolitik
enzim di retina tampaknya sangat rentan terhadap modifikasi HNE (Kapphahn
et al., 2006) dan hhe telah ditemukan di ROS cahaya terkena tikus (Tanito et al., 2005a).
Baru-baru ini, Sun et al. (2006) ditandai hidroperoksida lipid cahaya yang disebabkan terbentuk secara in vivo pada
tikus retina dari n-3 asam lemak tak jenuh ganda. Beberapa intermediet peroksida tersebut
terbukti mempengaruhi fagositosis ROS fragmen oleh sel RPE (Sun et al., 2006). Satu
menengah, 4-hidroksi-7-oxohept-5 enoic asam (hoha; Gambar 4) adalah oksidasi tertentu
fragmen DHA yang bereaksi dengan gugus amino protein untuk membentuk carboxyethylpyrrole (CEP)
adduct protein (Crabb et al, 2002;. Gu et al., 2003).