human CaCo-2 colon carcinoma cells

human CaCo-2 colon carcinoma cells [6], and zoledronate inhibits the proliferation and induces apoptosis of HTC-116 colon carcinoma cells[7]. Impairment of cell cycle progression due to the well-known prevention of prenylation of small GTPases such as Ras, Rho and Rac is the likely mechanism for the decreased cell proliferation, as well as disruption of cyto skeletal integrity and induction of apoptosis by caspase-dependent mechanisms.
It is interesting that statins, acting also on the mevalonate pathway, albeit upstream from the site of action of bisphosphonates, are also capable of reducing the isoprenylation of Ras and Rho proteins. However, epidemiological studies failed to show any protective effects of statins on the development of cancer, including colorectal cancer [21,22]. This difference in the clinical outcome could be attributed to the fact that statins are absorbed more efficiently, resulting in lower concentrations in the colon. Furthermore, statins undergo extensive first-pass extraction in the liver and there-fore the availability of the drug in the general circulation is low (

Hasil (Bahasa Indonesia) 1:

manusia CaCo-2 usus karsinoma sel [6], dan zoledronate menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis HTC-116 usus karsinoma sel [7]. Gangguan siklus sel kemajuan karena pencegahan terkenal prenylation dari GTPases kecil seperti Ras, Rho dan Rac adalah mekanisme kemungkinan untuk proliferasi sel menurun, serta gangguan cyto kerangka integritas dan induksi apoptosis oleh mekanisme bergantung pada caspase.Sangat menarik bahwa statin, bertindak juga pada jalur mevalonate, meskipun hulu dari situs tindakan Bifosfonat, juga mampu mengurangi isoprenylation protein Ras dan Rho. Namun, studi epidemiologi gagal untuk menunjukkan efek pelindung statin pada perkembangan kanker, termasuk kanker kolorektal [21,22]. Perbedaan dalam hasil klinis bisa dihubungkan dengan fakta bahwa statin diserap lebih efisien, mengakibatkan konsentrasi yang lebih rendah dalam usus besar. Selain itu, statin menjalani ekstraksi pertama-pass luas di hati dan ada-kedepan ketersediaan obat sirkulasi umum rendah (< 5%). Dalam penelitian kami, penggunaan statin adalah seimbang dalam dua kelompok, dan ada tidak ada pengurangan resiko kanker secara umum atau di kanker kolorektal saja, bahkan ketika dosis kumulatif statin pada saat pendaftaran diambil ke account.Meskipun demikian, potensi sinergis interaksi antara statin dan N-BPs sedang menarik cukup riset [23]. Sebagai contoh, diperpanjang panjang telah ditunjukkan pada tikus kekurangan metalloproteinase Zmpste24, model tikus progeria (penuaan dini), setelah dikombinasikan pengobatan dengan statin (provastatin) dan zoledronate [24].Efek anti tumor BPS bisa juga dimediasi melalui tindakan lokal pada makrofag dan Tcells. Makrofag dalam mukosa enterik [25] mengeluarkan sejumlah faktor yang dapat merangsang pertumbuhan dan migrasi sel-sel tumor dan tumor infiltrasi makrofag [26]. Diaktifkan makrofag menginduksi proliferasi dan migrasi dari HCT1116 usus besar kanker sel manusia, yang pada gilirannya menyebabkan angiogenesis melalui sekresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [27]. Juga, karena sifat mereka endocytic dan fagositik, monosit dan makrofag, bersama dengan osteoklas, internalise Bifosfonat lebih efisien daripada jenis sel lain. Lebih khusus lagi, CD14 tinggi monosit menginternalisasi BPs secara in vitro dan in vivo dalam jumlah relatif besar dibandingkan dengan populasi sel lainnya [28]. Menariknya, jumlah CD14 + makrofag meningkat secara signifikan dalam kehadiran peradangan usus, dari perkiraan 3,7% dalam kondisi normal sekitar 25,1% di penyakit inflamasi usus (IBD). Makrofag ini dapat menghasilkan peningkatan jumlah faktor pertumbuhan [29] dan mediator inflamasi dan dengan demikian meningkatkan risiko kanker dan perkembangannya. Pada pasien yang dirawat dengan lisan persiapan yang mengandung nitrogen Bifosfonat, perubahan nomor dan fungsi makrofag, terutama di lingkungan usus, bisa menjadi kontributor penting risiko kanker.Ada bukti dari studi hewan bahwa BPs dapat memodifikasi model penyakit inflamasi usus. Dengan demikian dalam asam trinitrobenzenesulfonic (TNBS)-diinduksi kolitis model tikus, lisan pengobatan dengan alendronate mencegah kerusakan mukosa kolon, mungkin melalui efek melalui makrofag [30]. Demikian pula dalam model lain induksi pembungan secara kimia kolitis ulserativa, juga diobati dengan procarcinogen, administrasi lisan icadronate, N-BP lain, mencegah penyusutan enterik dan karsinogenesis di usus besar [31]. Efek pada sel T juga mungkin penting. Hal ini juga diketahui bahwa N-BPs dapat mengaktifkan sel-sel γδ-T, dan bahwa ini bertanggung jawab untuk gejala 'respon fase akut', yang sering terlihat setelah memberikan dosis IV N-BPs, seperti pamidronate dan zoledronate. Gejala-gejala yang disebabkan meliputi influenza seperti penyakit dan Pireksia, dan juga dapat terjadi setelah dosis oral tinggi N-BPS. Mekanisme yang mendasari yang telah dipelajari secara rinci [32]. Internalisation N-BPs oleh monosit makrofag mengarah penghambatan farnesyl diphosphate (FPP) sintase dan akumulasi isopentenyl diphosphate (IPP) dan dimethylallyl diphosphate (DMAPP). Kemudian, dalam sel bergantung pada kontak mekanisme, IPP dilepaskan dari monosit langsung mengaktifkan dan memperluas delta gamma (γδ)-populasi sel T [32] dengan bertindak pada reseptor yang mengakui senyawa fosfat. Hal ini pada gilirannya menghasilkan cepat dan berlimpah produksi sitokin pro-inflamatorik dari γδ-T sel, yang menginduksi tanggapan gejala.Sel-T γδ adalah bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan dan mungkin memainkan peran dalam efek anti-parasit serta memiliki sifat anti tumor. Mereka lebih lazim pada manusia dibandingkan dengan hewan pengerat, dan tertentu diperkaya di mukosa usus, dimana mereka bisa diaktifkan oleh kontak dengan konsentrasi tinggi dari alendronate hadir secara lokal. Dalam studi efektor sitotoksik kuat aktivitas sel γδ-T melawan sel-sel tumor [33], CD14 tinggi monosit telah diidentifikasi sebagai sel-sel yang mengaktifkan sel-sel γδ-T [34].Mekanisme lebih lanjut bisa karena metabolisme berubah arachidonic acid oleh cyclooxygenase (COX) dan lipoxygenase (asap). Ini adalah fitur yang umum dari keganasan berasal dari epitel beberapa dan mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan kanker [35]. Pada kanker kolorektal, ekspresi COX-2 adalah diregulasi [36] dan peningkatan kadar ofCOX-2 telah dibuktikan di makrofag [37,38]. Penelitian epidemiologis menunjukan bahwa administrasi biasa agen anti-inflamasi seperti obat-obatan anti-inflamasi non-steroid (OAINS) dan asam salisilat asetil (ASA, aspirin) mengurangi risiko kanker usus besar [39-41]. Dalam penelitian kami, menyesuaikan pemaparan terhadap obat-obat ini tidak mempengaruhi hasil. Dimungkinkan bahwa disfungsi dan/atau

Hasil (Bahasa Indonesia) 2:

Penambahan Kalsium Karbonat-2 sel karsinoma usus besar manusia [6], dan zoledronate menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis dari HTC-116 sel karsinoma kolon [7]. Penurunan progresi siklus sel karena pencegahan terkenal prenilasi dari GTPases kecil seperti Ras, Rho dan Rac adalah mekanisme kemungkinan untuk proliferasi sel menurun, serta gangguan cyto integritas tulang dan induksi apoptosis oleh caspase-dependent mekanisme.
Sangat menarik bahwa statin, bertindak juga pada jalur mevalonat, meskipun hulu dari lokasi aksi bifosfonat, juga mampu mengurangi isoprenylation Ras dan Rho protein. Namun, studi epidemiologi gagal menunjukkan efek perlindungan dari statin pada perkembangan kanker, termasuk kanker kolorektal [21,22]. Perbedaan dalam hasil klinis dapat dikaitkan dengan fakta bahwa statin diserap lebih efisien, sehingga konsentrasi yang lebih rendah di usus besar. Selanjutnya, statin mengalami ekstraksi pertama-pass yang luas dalam hati dan ada-kedepan ketersediaan obat dalam sirkulasi umum rendah (<5%). Dalam penelitian kami, penggunaan statin adalah seimbang dalam dua kelompok, dan tidak ada pengurangan risiko kanker pada umumnya atau pada kanker kolorektal saja, bahkan ketika dosis kumulatif statin pada saat pendaftaran diperhitungkan.
Meskipun demikian, potensi interaksi sinergis antara statin dan N-BPs saat ini dari cukup kepentingan penelitian [23]. Misalnya, umur panjang diperpanjang telah ditunjukkan pada tikus kekurangan dalam metaloproteinase ZMPSTE24, model mouse Progeria (penuaan dini), setelah digabungkan pengobatan dengan statin (provastatin) dan zoledronate [24].
Efek Anti-tumor BPs juga bisa menjadi dimediasi melalui tindakan lokal pada makrofag dan Tcells. Makrofag dalam mukosa usus [25] mengeluarkan sejumlah faktor yang dapat merangsang pertumbuhan dan migrasi sel tumor dan tumor infiltrasi makrofag [26]. Makrofag diaktifkan menginduksi proliferasi dan migrasi HCT1116 sel kanker usus besar manusia, yang pada gilirannya menginduksi angiogenesis melalui sekresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [27]. Juga, karena fagosit dan endocytic sifat mereka, monosit dan makrofag, bersama-sama dengan osteoklas, menginternalisasi bifosfonat lebih efisien daripada jenis sel lainnya. Lebih khusus, CD14 monosit tinggi internalisasi jumlah yang relatif besar BPs baik in vitro dan in vivo dibandingkan dengan populasi sel lainnya [28]. Menariknya, jumlah CD14 + makrofag meningkat secara signifikan dengan adanya peradangan usus, dari perkiraan 3,7% dalam kondisi normal sekitar 25,1% pada penyakit inflamasi usus (IBD). Makrofag ini dapat menghasilkan sejumlah ditingkatkan mediator inflamasi dan faktor pertumbuhan [29] dan dengan demikian meningkatkan risiko kanker dan perkembangannya. Pada pasien yang diobati dengan sediaan oral bifosfonat yang mengandung nitrogen, perubahan jumlah dan fungsi makrofag, terutama di lingkungan usus, bisa kontributor penting untuk risiko kanker.
Ada bukti dari studi hewan yang BPs dapat memodifikasi model penyakit radang usus . Jadi dalam asam trinitrobenzenesulfonic (TNBS) Model kolitis -diinduksi pada tikus, pengobatan oral dengan alendronate mencegah kerusakan mukosa kolon, mungkin melalui efek melalui makrofag [30]. Demikian pula, dalam model lain dari kolitis ulserativa yang diinduksi secara kimia, juga diobati dengan prokarsinogen yang, administrasi icadronate mulut, lain N-BP, mencegah penyusutan enterik dan karsinogenesis di usus besar [31].
Efek pada sel T juga mungkin penting. Hal ini juga diketahui bahwa N-BPs dapat mengaktifkan sel-T γδ, dan bahwa ini bertanggung jawab untuk gejala 'fase respon akut', yang sering terlihat setelah memberikan IV dosis N-BPs, seperti pamidronat dan zoledronate. Gejala yang disebabkan antara lain influenza seperti penyakit dan demam, dan juga dapat terjadi setelah dosis oral tinggi N-BPs. Mekanisme yang mendasari telah dipelajari secara rinci [32]. Internalisasi N-BPs oleh monosit / makrofag menyebabkan penghambatan farnesyl diphosphate (FPP) synthase dan akumulasi isopentenil difosfat (IPP) dan dimethylallyl difosfat (DMAPP). Kemudian, dalam mekanisme-kontak tergantung sel, IPP dibebaskan dari monosit langsung mengaktifkan dan memperluas ini delta gamma (γδ) -T populasi sel [32] dengan bertindak pada reseptor yang mengakui senyawa fosfat. Hal ini pada gilirannya menghasilkan produksi yang cepat dan berlimpah sitokin pro-inflamasi dari sel-T γδ, yang menginduksi respon gejala.
Sel-sel γδ -T adalah bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan dan mungkin memainkan bagian dalam efek anti-parasit sebagai serta memiliki sifat anti-tumor. Mereka lebih banyak terjadi pada manusia dibandingkan dengan tikus, dan khususnya diperkaya dalam mukosa usus, di mana mereka bisa diaktifkan oleh kontak dengan konsentrasi tinggi alendronate hadir secara lokal. Dalam studi dari kegiatan efektor sitotoksik kuat sel γδ-T terhadap sel tumor [33], CD14 monosit yang tinggi telah diidentifikasi sebagai sel-sel yang mengaktifkan sel-T γδ [34].
Mekanisme lanjut bisa disebabkan metabolisme yang berubah asam arakidonat oleh siklooksigenase (COX) dan lipoxygenase (LOX). Ini adalah fitur umum dari beberapa keganasan epitel yang diturunkan dan mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan kanker [35]. Pada kanker kolorektal, COX-2 ekspresi diregulasi [36] dan peningkatan kadar ofCOX-2 telah dibuktikan dalam makrofag [37,38]. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa pemberian rutin agen anti-inflamasi seperti obat non-steroid anti-inflammatory (NSAID) dan asetil asam salisilat (ASA, aspirin) mengurangi risiko kanker usus besar [39-41]. Dalam penelitian kami, menyesuaikan untuk paparan obat-obat ini tidak mempengaruhi hasil. Ada kemungkinan bahwa disfungsi dan / atau