cytes or antibodies that recognize

cytes or antibodies that recognize self-proteins on pancre-
atic beta cells (Kukreja and Maclaren 1999). The coxsackie
B4 virus, for example, contains a sequence of 18 amino
acids with considerable sequence similarity to glutamic acid
decarboxylase, a beta-cell enzyme (Kaufman et al. 1992). In
another scenario, viruses could also directly cause mild
beta-cell injury, followed by an autoimmune reaction
against previously sequestered antigens in virally altered
beta cells. Yet other studies have identified an endogenous
retroviral genome in diabetic islets, but whether the virus is
an initiator for the disease, a precipitator, or simply a marker
remains to be determined (Benoist and Mathis 1997). Re-
gardless of the trigger’s identity, when beta cell-specific
autoreactive T cells become activated, they expand clonally
and infiltrate the pancreatic islets. Current evidence indi-
cates that islet beta cell-specific autoreactive T cells belong
to a T helper 1 (Th11) subset. These Th1 cells produce char-
acteristic cytokines such as interferon-gamma and inter-
leukin-2, which are believed to induce islet inflammation
(insulitis) and beta-cell destruction (Kukreja and Maclaren,
1999; Suarez-Pinzon and Rabinovitch 2001).
As a result of the loss in beta-cell mass, severe insulin
depletion leads to overt hyperglycemia in the patient. This
sequence is a consequence of hepatic overproduction of
glucose via glycogenolysis and gluconeogenesis pathways
and decreased cellular uptake of glucose by peripheral tis-
sues such as muscle and adipose tissue. In addition, exces-
sive fat breakdown and fatty acid oxidation may lead to
hyperlipidemia and ketosis. Symptoms seen in the diabetic
patient include polyuria secondary to osmotic diuresis in the
presence of hyperglycemia, thirst as a result of the hyper-
osmolar state, weight loss due to the depletion of triglycer-
ide stores, neurotoxicity in the presence of high blood
glucose levels, and ketoacidosis. If left untreated, symptoms
may worsen and lead to circulatory collapse, coma, and
death. More common but ultimately equally devastating are
the complications that arise from both the micro- and mac-
rovascular changes associated with chronically elevated
blood glucose concentrations. As a result of these vascular
sequelae, people with diabetes have an increased risk of
developing ischemic heart disease, cerebral vascular dis-
ease, peripheral vascular disease with gangrene of lower
limbs, chronic renal disease, visual impairment, and even
blindness, as well as autonomic and peripheral neuropathy.
These problems reduce the overall life expectancy of the
patient by about 25% (Williams and Pickup 1999), with
complications of heart and kidney disease being the most
common causes of death.
Animal models have played a major role in uncovering
the disease-associated pathophysiology that is difficult to
define in humans, and animal research has led the way for
human studies such as the Diabetes Control and Complica-
tions Trial. This study revealed a strong correlation between
hyperglycemia and diabetic micro- and possibly macrovas-
cular complications (DCCTRG 1993). The basis of these
complications is the subject of a great deal of research. To
date, the following four major explanations for the involve-





ment of hyperglycemia in the genesis of described compli-
cations have been hypothesized:

1. Nonenzymatic glycosylation (Vlassara 1997);
2. Intracellular hyperglycemia with associated distur-
bances in the polyol pathway (Gabbay 1975);
3. Activation of protein kinase C (PKC1) (Koya and King
1998); and
4. Increased hexosamine pathway flux (Kolm-Litty et al.
1998).

Nonenzymatic glycosylation describes the irreversible
formation of advanced glycation endproducts (AGEs1) via
the Maillard reaction, and it is probably the best-studied aspect
for the cause of diabetic complications. Pathological effects
of AGEs are induced by alteration in function of the gly-
cosylated product and by activation of AGE receptors on
endothelial cells, monocytes, macrophages, lymphocytes,
and mesangial cells. The increased risk of heart disease in
the diabetic patient is thought to be attributable, at least in
part, to AGE formation. Glycosylation of type IV collagen
in basement membranes of blood vessels, for instance, re-
sults in cross-link formation, thus trapping interstitial pro-
teins and lipoproteins such as low-density lipoproteins
(LDLs1) (Vlassara 1996). In addition, LDL itself may be-
come glycosylated and subsequently oxidized, a process
also referred to as glycoxidation (Bucala et al. 1993). The
modified LDL may then be uptaken by non-downregulating
macrophage scavenger receptors (CD36). The resultant
foam cell formation and development of the so-called fatty
streak in the subendothelial space represent initiating events
in atherosclerosis (Horiuchi et al. 1996; Jinnouchi et al.
1998; Nathan 1996; Ohgami et al. 2001).
Because AGE apoprotein B and AGE phospholipid lev-
els have been found to be several-fold higher in diabetic
patients, and diabetics also show a three- to four-fold in-
creased risk for developing cardiovascular disease and vas-
cular insufficiency (Bucala et al. 1994), many believe that
the nonenzymatic glycation process is responsible for in-
duction of events leading to the vascular occlusion (Brown-
lee 1995; Bucala et al. 1994; Peppa et al. 2004). Other
studies point out the contribution of AGE formation to hy-
pertension, kidney problems, and male impotence seen in
the diabetic patient. These alterations are now understood
to be due to AGEs present on the vascular matrix, where
they are thought to inhibit the vasodilatory action of endo-
thelium-derived nitric oxide (Bucala et al. 1991) and to
increase the expression of endothelin-1, a potent vasocon-
strictor (Quehenberger et al. 2000). Many of the effects of
AGEs are also receptor mediated. The best-characterized
receptor for AGEs is the receptor for advanced glycation
endproducts (RAGE1), a member of the immunoglobulin
superfamily of cell surface molecules (Stern et al. 2002).
Studies in rodent models have shown that blockade of
RAGE can suppress vascular hyperpermeability and reduce
atherosclerotic lesion development (Bucciarelli et al. 2002;
Wendt et al. 2002). These results suggest that the AGE-

Hasil (Bahasa Indonesia) 1:

cytes atau antibodi yang mengenali diri-protein pada pancre-ATIC sel beta (Kukreja dan Maclaren 1999). CoxsackieB4 virus, misalnya, berisi urutan 18 aminoasam dengan kesamaan cukup urutan asam glutamatdekarboksilase, enzim sel beta (Kaufman et al. 1992). Dalamskenario lain, virus juga secara langsung dapat menyebabkan ringancedera sel beta, diikuti oleh reaksi autoimunterhadap antigen yang sebelumnya diasingkan di virally berubahsel-sel beta. Namun penelitian lain telah mengidentifikasi endogenretroviral genom di Pulau diabetes, tapi apakah viruspemrakarsa penyakit, precipitator, atau hanyalah sebuah penandatetap harus ditentukan (Benoist dan Mathis 1997). Re-memandang memicu identitas, ketika sel beta-spesifiksel-sel autoreactive T menjadi diaktifkan, mereka memperluas clonallydan menyusup pulau pankreas. Saat ini bukti indi-Cates yang berasal dari sel-sel islet sel beta-spesifik autoreactive Tuntuk T pembantu 1 (Th11) subkumpulan. Menghasilkan sel-sel Th1 char-acteristic sitokin seperti interferon-gamma dan inter-leukin-2, yang diyakini menyebabkan peradangan islet(insulitis) dan penghancuran sel beta (Kukreja dan Maclaren,1999; Suarez-Pinzon dan Rabinovitch 2001).Sebagai akibat dari kerugian dalam insulin sel beta massa, parahpenipisan menyebabkan berlebihan hiperglikemia pada pasien. Iniurutan merupakan konsekuensi dari hepatik berlebihglukosa via jalur glycogenolysis dan glukoneogenesis di hatidan penurunan selular ambilan glukosa oleh perifer tis-menggugat seperti otot dan jaringan adiposa. Di samping itu, exces-oksidasi breakdown dan asam lemak lemak sive dapat mengakibatkanhiperlipidemia dan ketosis. Gejala-gejala yang terlihat pada diabetespasien termasuk poliuria sekunder untuk osmotik diuresis dikehadiran hiperglikemia, Haus Akibat hiper-osmolar negara, berat badan karena berkurangnya triglycer-ide toko, neurotoxicity hadapan darah tinggikadar glukosa, dan ketoasidosis. Jika tidak diobati, gejalamungkin memburuk dan menyebabkan peredaran darah runtuh, koma, dankematian. Yang lebih umum tapi akhirnya sama menghancurkankomplikasi yang timbul dari mikro - dan mac-rovascular perubahan terkait dengan kronis ditinggikankadar gula darah. Sebagai hasil dari ini vaskulargejala sisa, orang dengan diabetes memiliki peningkatan risikomengembangkan penyakit jantung iskemik, vaskular serebral dis-kemudahan, penyakit vaskular perifer dengan gangren yang rendahtungkai, penyakit ginjal kronis, gangguan penglihatan, dan bahkankebutaan, serta neuropati perifer dan otonom.Masalah ini mengurangi harapan hidup secara keseluruhanpasien dengan sekitar 25% (Williams dan Pickup 1999), dengankomplikasi jantung dan ginjal penyakit yang palingpenyebab kematian.Model binatang telah memainkan peran utama dalam mengungkapPatofisiologi terkait penyakit yang sulitmenentukan pada manusia, dan penelitian hewan telah memimpin jalan untukpenelitian pada manusia seperti Diabetes Control dan Complica-tions percobaan. Penelitian ini mengungkapkan suatu korelasi kuat antaraHiperglikemia dan diabetes mikro - dan mungkin macrovas-cular komplikasi (DCCTRG 1993). Dasar inikomplikasi adalah subyek dari banyak penelitian. Untuktanggal, berikut penjelasan utama empat untuk terli- bangan hiperglikemia dalam Kejadian digambarkan kelas-kation diduga menjadi:1. Nonenzymatic glikosilasi (Vlassara 1997);2. intraseluler hiperglikemia dengan terkait distur-bances di jalur polyol (Gabbay 1975);3. aktivasi protein kinase C (PKC1) (Koya dan raja1998); dan4. peningkatan hexosamine jalur fluks (Kolm-Litty et al.1998).Nonenzymatic glikosilasi menggambarkan ireversibelpembentukan glycation lanjutan endproducts (AGEs1) melaluiReaksi Maillard, dan itu mungkin adalah aspek terbaik belajaruntuk penyebab komplikasi diabetes. Efek yang patologisdari usia yang disebabkan oleh perubahan dalam fungsi gly-cosylated produk dan aktivasi umur reseptor padasel-sel endotel monosit makrofag, limfosit,dan sel-sel mesangial. Peningkatan risiko penyakit jantungpasien diabetes dianggap disebabkan, setidaknya diBagian, untuk pembentukan usia. Glikosilasi kolagen tipe IVdi ruang bawah tanah membran pembuluh darah, misalnya, re-sults dalam pembentukan cross-link, dengan demikian menjebak interstisial pro-teins dan lipoprotein seperti low-density lipoprotein(LDLs1) (Vlassara tahun 1996). Selain itu, LDL itu sendiri mungkin-datang glikosilasi dan kemudian teroksidasi, prosesjuga disebut sebagai glycoxidation (Bucala et al. 1993). TheLDL diubah kemudian mungkin uptaken oleh non-downregulatingmacrophage pemulung reseptor (CD36). Resultantpembentukan sel busa dan pengembangan lemak disebutberuntun di mewakili ruang subendothelial memulai acaradi aterosklerosis (Horiuchi et al, 1996; Jinnouchi et al.1998; Nathan 1996; Ohgami et al., 2001).Karena usia apoprotein B dan umur fosfolipid lev -Els telah ditemukan untuk menjadi several-fold lebih tinggi dalam diabetespasien, dan penderita diabetes juga menunjukkan tiga - untuk empat - fold di -berkerut risiko untuk mengembangkan penyakit kardiovaskular dan vas-cular insufisiensi (Bucala et al. 1994), banyak yang percaya bahwaproses glikasi nonenzymatic bertanggung jawab untuk di-duction peristiwa-peristiwa yang mengarah ke oklusi pembuluh darah (Brown-Lee 1995; Bucala et al. 1994; Peppa et al. 2004). Lainnyastudi menunjukkan kontribusi pembentukan umur hy-pertension, masalah ginjal dan impotensi laki-laki yang terlihat dalampasien diabetes. Perubahan ini sekarang dipahamimenjadi karena usia hadir pada matriks vaskular, manamereka dianggap untuk menghambat aksi vasodilatasi endo-berasal dari thelium oksida nitrat (Bucala et al. 1991) danmeningkatkan ekspresi endotelin-1, vasocon - ampuhstrictor (Quehenberger et al. 2000). Banyak dari efekUsia juga reseptor dimediasi. Terlaris ditandaireseptor untuk usia adalah reseptor untuk glycation lanjutanendproducts (RAGE1), anggota: immunoglobulinsuperfamili permukaan sel molekul (Stern et al. 2002).Studi dalam model tikus menunjukkan bahwa blokadeKEMARAHAN dapat menekan hyperpermeability pembuluh darah dan mengurangipengembangan akibat lesi (Bucciarelli et al. 2002;Wendt et al. 2002). Hasil ini menunjukkan bahwa usia -

Hasil (Bahasa Indonesia) 2:

cytes atau antibodi yang mengenali diri protein pada pancre-
sel beta ATIC (Kukreja dan Maclaren 1999). The coxsackie
B4 virus, misalnya, berisi urutan 18 amino
asam dengan cukup kesamaan urutan ke glutamat
dekarboksilase, enzim sel-beta (Kaufman et al. 1992). Dalam
skenario lain, virus bisa juga langsung menyebabkan ringan
cedera sel-beta, diikuti oleh reaksi autoimun
terhadap antigen diasingkan sebelumnya di virally diubah
sel beta. Penelitian belum lainnya telah mengidentifikasi endogen
genom retroviral di pulau diabetes, tapi apakah virus ini
inisiator untuk penyakit, precipitator, atau hanya penanda
masih harus ditentukan (Benoist dan Mathis 1997). Re-
berapapun identitas pemicu, saat-sel spesifik beta
sel T autoreaktif menjadi aktif, mereka memperluas klonal
dan menyusup ke pulau pankreas. Bukti saat-individu
Cates bahwa sel-sel T autoreaktif islet beta sel-spesifik milik
sebuah T helper 1 (Th11) bagian. Sel-sel Th1 memproduksi char-
sitokin acteristic seperti interferon-gamma dan antar
interleukin-2, yang diyakini menyebabkan peradangan islet
(insulitis) dan kerusakan sel-beta (Kukreja dan Maclaren,
1999; Suarez-Pinzon dan Rabinovitch 2001).
Sebagai hasil dari hilangnya massa sel-beta, insulin yang parah
penipisan mengarah ke konstituen formatif hiperglikemia pada pasien. Ini
urutan konsekuensi dari kelebihan hepatik
glukosa melalui glikogenolisis dan glukoneogenesis jalur
dan penurunan ambilan glukosa oleh tis- perifer
menggugat seperti otot dan jaringan adiposa. Selain itu, exces-
komprehensif lemak breakdown dan asam lemak oksidasi dapat menyebabkan
hiperlipidemia dan ketosis. Gejala yang terlihat pada diabetes
pasien termasuk poliuria sekunder untuk diuresis osmotik di
hadapan hiperglikemia, haus sebagai akibat dari hiper
negara osmolar, penurunan berat badan karena menipisnya triglycer-
toko ide, neurotoksisitas di hadapan darah tinggi
kadar glukosa , dan ketoasidosis. Jika tidak diobati, gejala
dapat memperburuk dan menyebabkan kolaps sirkulasi, koma, dan
kematian. Lebih umum tapi akhirnya sama-sama menghancurkan adalah
komplikasi yang timbul dari kedua mikro dan mac
perubahan rovascular terkait dengan kronis meningkat
konsentrasi glukosa darah. Sebagai hasil dari pembuluh darah
gejala sisa, orang dengan diabetes memiliki peningkatan risiko
penyakit jantung iskemik, cerebral vascular dis
kemudahan, penyakit pembuluh darah perifer dengan gangren dari bawah
tungkai, penyakit ginjal kronis, gangguan penglihatan, dan bahkan
kebutaan, serta neuropati otonom dan perifer.
Masalah-masalah ini mengurangi harapan hidup keseluruhan dari
pasien sekitar 25% (Williams dan Pickup 1999), dengan
komplikasi jantung dan penyakit ginjal yang paling
umum penyebab kematian.
model hewan telah memainkan peran utama dalam mengungkap
patofisiologi penyakit terkait yang sulit untuk
menentukan pada manusia, dan penelitian hewan telah memimpin jalan bagi
studi manusia seperti Control Diabetes dan komplikasi
tions Trial. Penelitian ini mengungkapkan korelasi yang kuat antara
hiperglikemia dan mikro diabetes dan mungkin macrovas-
komplikasi cular (DCCTRG 1993). Dasar ini
komplikasi adalah subyek dari banyak penelitian. Untuk
saat ini, berikut empat penjelasan utama untuk keterlibatan pemerintah hiperglikemia pada asal-usul dijelaskan komplikasi- kation telah dihipotesiskan: 1. Glikosilasi nonenzimatik (Vlassara 1997); 2. Hiperglikemia intraseluler dengan terkait-gangguan gangguan-dalam poliol jalur (Gabbay 1975); 3. Aktivasi protein kinase C (PKC1) (Koya dan Raja 1998); dan 4. Peningkatan hexosamine jalur fluks (Kolm-Litty et al. 1998). glikosilasi nonenzimatik menggambarkan ireversibel pembentukan produk akhir glikasi lanjut (AGEs1) melalui reaksi Maillard, dan itu mungkin adalah aspek yang paling dipelajari untuk penyebab komplikasi diabetes. Efek patologis dari AGEs yang disebabkan oleh perubahan dalam fungsi Gly- produk cosylated dan oleh aktivasi reseptor AGE pada sel endotel, monosit, makrofag, limfosit, dan sel mesangial. Peningkatan risiko penyakit jantung pada pasien diabetes dianggap disebabkan, setidaknya sebagian, untuk pembentukan AGE. Glikosilasi kolagen tipe IV di membran basement pembuluh darah, misalnya, kembali Hasil pengujian dalam pembentukan cross-link, sehingga menjebak pro interstitial teins dan lipoprotein seperti low-density lipoprotein (LDLs1) (Vlassara 1996). Selain itu, LDL itu sendiri mungkin menjadi- datang glikosilasi dan kemudian teroksidasi, proses juga disebut sebagai glycoxidation (Bucala et al. 1993). The LDL dimodifikasi kemudian dapat uptaken oleh non-downregulating reseptor makrofag scavenger (CD36). Resultan pembentukan sel busa dan pengembangan yang disebut lemak beruntun di ruang subendothelial mewakili kejadian awal di aterosklerosis (Horiuchi et al 1996;. Jinnouchi et al. 1998; Nathan 1996;. Ohgami et al, 2001). Karena AGE apoprotein B dan fosfolipid AGE lev- els telah ditemukan untuk menjadi beberapa kali lipat lebih tinggi pada diabetes pasien, dan penderita diabetes juga menunjukkan tiga sampai empat kali lipat di- risiko berkerut untuk mengembangkan penyakit jantung dan vas- insufisiensi cular (Bucala et al. 1994) , banyak yang percaya bahwa proses glikasi nonenzimatik bertanggung jawab untuk di- duction peristiwa yang mengarah ke oklusi vaskular (Brown- lee 1995; Bucala et al 1994;.. Peppa et al 2004). Lain studi menunjukkan kontribusi pembentukan AGE untuk hidrokarbon pertension, masalah ginjal, dan impotensi pria terlihat di pasien diabetes. Perubahan ini sekarang dipahami sebagai akibat AGEs hadir pada matriks pembuluh darah, di mana mereka berpikir untuk menghambat aksi vasodilatasi dari endo thelium diturunkan nitrat oksida (Bucala et al. 1991) dan untuk meningkatkan ekspresi endotelin-1, a vasocon- ampuh strictor (Quehenberger et al. 2000). Banyak dari efek AGEs juga reseptor dimediasi. Yang terbaik-ditandai reseptor untuk AGEs adalah reseptor untuk advanced glycation produk akhir (RAGE1), anggota dari imunoglobulin superfamili molekul permukaan sel (Stern et al. 2002). Studi dalam model tikus telah menunjukkan bahwa blokade RAGE dapat menekan pembuluh darah hyperpermeability dan mengurangi pengembangan lesi aterosklerosis (Bucciarelli et al 2002;. . Wendt et al, 2002). Hasil ini menunjukkan bahwa usia- yang