ResultsCharacterization of the opti

Results

Characterization of the optimal solution space: Illustration with a toy model

We developed the toy network shown in Fig. 2A to illustrate: (i) the characterization of the optimal solution space of an FBA in terms of metabolic flux routes, (ii) that reversible-reaction splitting guarantees finding all non-decomposable metabolic flux routes in the optimum, (iii) the relationship between vertices and optimal-yield EFMs, and (iv) the optimization of secondary objectives over the optimal solution space. Our toy network consists of 18 metabolites and reactions where the source metabolite X and sink metabolite Y are considered boundary metabolites. All reactions, besides the reactions where ATP and ADP act as cofactors, are isomerization (uni-uni) reactions and reversible reactions are illustrated by two headed arrows.

For our FBA model, we selected maximization of the flux through reaction R18 as our objective function, [Z.sub.obj]. To constrain the solution space we used one inequality constraint, [J.sub.1] [less than or equal to] 2. Throughout this work, we call this type of (inequality) constraint a restricting non-zero flux constraint. The resulting FBA is formulated as the linear program:

[MATHEMATICAL EXPRESSION NOT REPRODUCIBLE IN ASCII] (1)

where NJ = 0 is the steady-state constraint with N as stoichiometric matrix and J as flux vector (or flux pathway). Simple metabolic models can be optimized by hand, but linear programming is required for the solution of any realistic genome-scale model. FBA optimization confirmed that, for this set of capacity constraints, maximization of our objective function gives [J.sub.18] = 1.

Characterization of the optimal solution space for a metabolic model with reversible reactions. Several flux pathways maximize the objective [J.sub.18] = 1, i.e. our FBA model is underdetermined. We can describe the optimal solution space with the Minkowski sum (see Equation (4)) in terms of three mathematical objects: linealities, rays, and vertices (Fig. 1) [29, 30]. Each of these mathematical objects relate to a topological motif in a metabolic network.

Linealities are reversible cycles or input-output pathways (boundary to boundary metabolite(s), see S1 Fig. for an example) that indicate in which flux directions the optimal solution space is unbounded. Linealities will cease to exist when we split each reversible reaction into two irreversible reactions later. The set of reactions R2, R3, R4, i.e. {R2-R4}, form a lineality (Fig. 2A). The reactions can take any value, but there must be a net flux of two through {R2-R4} that converts A into B.

Rays are irreversible (thermodynamically infeasible) cycles or input-output pathways. Our toy model does not contain a ray. If at least one of the reactions R2, R3 or R4 would have been irreversible, {R2-R4} would have been a ray (Fig. 2A).

Hasil (Bahasa Indonesia) 1:

HasilKarakterisasi ruang solusi optimal: ilustrasi dengan model mainanKami mengembangkan jaringan mainan yang ditampilkan dalam Fig. 2A untuk menggambarkan: (i) karakterisasi ruang solusi optimal FBA dalam hal rute fluks metabolik, memecah reversibel-reaksi (ii) yang menjamin semua non-decomposable metabolik fluks rute di optimal, (iii) hubungan antara simpul dan EFMs hasil optimal, dan (iv) optimasi sekunder tujuan atas ruang solusi optimal. Jaringan mainan kami terdiri dari 18 metabolit dan reaksi yang mana sumber metabolit X dan wastafel metabolit Y dianggap batas metabolit. Semua reaksi, selain reaksi yang mana ATP dan ADP bertindak sebagai kofaktor, adalah reaksi isomerisasi (uni-uni) dan reaksi reversible diilustrasikan oleh panah berkepala dua.Untuk model FBA kami, kami memilih maksimalisasi fluks melalui reaksi R18 sebagai fungsi tujuan kami, [Z.sub.obj]. Untuk membatasi ruang solusi kami menggunakan satu ketidaksetaraan kendala, [J.sub.1] [kurang dari atau sama dengan] 2. Selama pekerjaan ini, kita sebut (ketidaksetaraan) kendala kendala bukan nol fluks membatasi jenis ini. FBA dihasilkan dirumuskan sebagai program linier:[EKSPRESI MATEMATIKA TIDAK DIREPRODUKSI DALAM ASCII] (1)mana NJ = 0 adalah kendala mapan dengan N sebagai matriks stoikiometri dan J sebagai fluks vektor (atau jalur fluks). Model metabolik sederhana dapat dioptimalkan dengan tangan, tetapi pemrograman linier diperlukan untuk solusi dari model skala genom realistis. FBA optimasi menegaskan bahwa, untuk set kendala kapasitas, maksimalisasi dari fungsi tujuan kami memberikan [J.sub.18] = 1.Karakterisasi ruang solusi optimal untuk model metabolik dengan reaksi reversible. Beberapa jalur fluks memaksimalkan tujuan [J.sub.18] = 1, yakni model FBA kami underdetermined. Kita bisa menggambarkan ruang solusi optimal dengan jumlah Minkowski (Lihat persamaan (4)) dalam hal tiga matematika objek: linealities, sinar, dan simpul (Fig. 1) [29, 30]. Setiap dari benda-benda matematika ini berhubungan dengan motif topologi dalam jaringan metabolik.Linealities adalah reversibel siklus atau jalur input-output (batas-batas metabolite(s), lihat ara S1. untuk contoh) yang menunjukkan arah mana fluks ruang solusi optimal tak terbatas. Linealities akan lenyap ketika kita membagi setiap reaksi reversible menjadi dua reaksi yang ireversibel kemudian. Serangkaian reaksi R2, R3, R4, yaitu {R2-R4}, membentuk lineality (Fig. 2A). Reaksi dapat mengambil nilai apapun, tetapi harus ada sebuah fluksi bersih dua melalui {R2-R4} yang mengubah A ke B.Sinar yang ireversibel (thermodynamically tentunya) siklus atau jalur input-output. Model mainan kami tidak mengandung sinar. Jika setidaknya salah satu reaksi R2, R3 atau R4 akan menjadi ireversibel, {R2-R4} akan menjadi sinar (Fig. 2A).

Hasil (Bahasa Indonesia) 2:

Hasil

Karakterisasi ruang solusi optimal: Ilustrasi dengan model mainan

Kami mengembangkan jaringan mainan ditunjukkan pada Gambar. 2A untuk menggambarkan: (i) karakterisasi ruang solusi optimal dari FBA dalam hal-rute fluks metabolik, (ii) yang reversibel-reaksi pemisahan jaminan menemukan semua rute fluks metabolisme non-terurai di optimal, (iii) hubungan antara simpul dan EFMs optimal-hasil, dan (iv) optimalisasi tujuan sekunder atas ruang solusi optimal. Jaringan mainan kami terdiri dari 18 metabolit dan reaksi mana sumber metabolit X dan tenggelam metabolit Y dianggap metabolit batas. Semua reaksi, selain reaksi di mana ATP dan bertindak ADP sebagai kofaktor, yang isomerisasi (uni-uni) reaksi dan reaksi reversibel diilustrasikan oleh dua anak panah berkepala.

Untuk model FBA kami, kami memilih memaksimalkan fluks melalui reaksi R18 sebagai fungsi tujuan kami , [Z.sub.obj]. Untuk membatasi ruang solusi kami menggunakan satu ketimpangan kendala, [J.sub.1] [kurang dari atau sama dengan] 2. Sepanjang karya ini, kita sebut jenis ini (ketimpangan) kendala yang membatasi non-nol fluks kendala. FBA yang dihasilkan dirumuskan sebagai program linear:

[EKSPRESI MATEMATIKA TIDAK direproduksi ASCII] (1)

di mana NJ = 0 adalah kendala mapan dengan N sebagai matriks stoikiometri dan J sebagai vektor fluks (atau jalur fluks). Model metabolik sederhana dapat dioptimalkan dengan tangan, tetapi pemrograman linear diperlukan untuk solusi dari setiap model genom skala realistis. FBA optimasi menegaskan bahwa, untuk set keterbatasan kapasitas, maksimalisasi fungsi tujuan kami memberikan [J.sub.18] = 1.

Karakterisasi ruang solusi optimal untuk model metabolik dengan reaksi reversibel. Beberapa jalur fluks memaksimalkan tujuan [J.sub.18] = 1, yaitu Model FBA kami adalah underdetermined. Kita bisa menggambarkan ruang solusi optimal dengan jumlah Minkowski (lihat Persamaan (4)) dalam tiga objek matematika: linealities, sinar, dan simpul (Gambar 1.) [29, 30]. Masing-masing objek matematika berhubungan dengan motif topologi dalam jaringan metabolik.

Linealities adalah siklus reversibel atau jalur input-output (batas ke batas metabolit (s), melihat S1 Gambar. Untuk contoh) yang menunjukkan di mana fluks arah solusi optimal ruang terbatas. Linealities akan tidak ada ketika kita membagi setiap reaksi reversibel menjadi dua reaksi ireversibel kemudian. Set reaksi R2, R3, R4, yaitu {R2-R4}, membentuk lineality (Gbr. 2A). Reaksi dapat mengambil nilai apapun, tapi harus ada fluks bersih dua melalui {R2-R4} yang mengubah A menjadi B.

Sinar ireversibel (termodinamika tidak layak) siklus atau jalur input-output. Model mainan kami tidak mengandung sinar. Jika setidaknya salah satu reaksi R2, R3 atau R4 akan ireversibel, {R2-R4} akan menjadi ray (Gambar. 2A).